Implications Physiologiques et Physiopathologiques des Connexines (I2PC)

Thématique:    Étude des jonctions gap, de leurs protéines de structure et de leurs implications en biosanté humaine

Axe de recherche 1:    Étude de l’implication des connexines dans le processus invasif des cellules de tumeurs solides.

Axe de recherche 2:   Étude de la régulation de la communication jonctionnelle par diverses substances (environnementales et autres).

vignette I2PC 

Responsable :    Marc MESNIL

Membres de l’équipe:

Statutaires : Laurent CRONIER (MCU-HDR), Norah DEFAMIE (MCU), Arnaud MONVOISIN (MCU), Annie-Claire BALANDRE-MEUNIER (IE), Gaël EPISTOLIN (AJT), Isabelle COURTIN (AJT-30%).
Doctorants : Amandine CHEPIED, Abderrahmane MOKRANI (Erasmus Mundus), Élodie PÉRAUDEAU (25%)

Les jonctions communicantes (ou jonctions gap) sont constituées de canaux permettant le passage d’ions et de petites molécules hydrophiles (<1200 Da) entre les cytosols de cellules adjacentes (sauf rares exceptions : hématies, certains neurones, fibres musculaires squelettiques et spermatozoïdes). L’échange direct d’ions (Ca2+, Na+, K+), de seconds messagers (AMPc, IP3) et de métabolites (acides aminés, oses) favorise des fonctions physiologiques particulières selon les organes où les jonctions communicantes sont abondantes telles que la synchronisation des contractions du myocarde, l’apport de nutriments aux tissus avascularisés, l’amplification de réponses biologiques, l’homéostasie tissulaire. Ces rôles sont spécifiques si l’on en juge par la distribution tissulaire particulière des protéines de structure des jonctions communicantes, les connexines. Celles-ci constituent une famille multigénique (21 types différents chez l’être humain) mais dont les différences de séquences en acides aminés assurent probablement des perméabilités intercellulaires associées aux fonctions des tissus dans lesquels elles sont exprimées. Ce dernier point est étayé par les associations observées entre la perte de fonction de connexines par mutations géniques et l’apparition de pathologies spécifiques (démyélinisation progressive de nerfs périphériques [maladie de Charcot-Marie-Tooth liée à l’X], cataractes, surdités, etc.).

Plus récemment, le rôle des connexines s’est diversifié. Il est apparu que leur fonction n’est pas confinée à celle du maintien d’une communication jonctionnelle intercellulaire mais aussi à celle d’une communication paracrine entretenue par la présence de connexons (hémicanaux) localisés en dehors des plaques jonctionnelles. Ceux-ci favoriseraient, par exemple, la sortie dans le milieu extracellulaire d’ATP agissant à distance sur des récepteurs purinergiques impliqués dans différents processus tel que la propagation apoptotique. Enfin, les connexines en plus de ces fonctions « canal » intercellulaire et extracellulaire pourraient agir sur l’expression génique via leur partie intracellulaire qu’on sait interagir avec de nombreuses protéines cytosoliques. Il a même été affirmé que de telles interactions seraient aptes à réguler des voies de signalisation responsables de phénomènes complexes comme l’effet suppresseur de tumeur ou d’induction de différenciation observés suite à la transfection d’ADNc codant pour des connexines.

Le cancer fut la pathologie la plus anciennement corrélée à une perte fonctionnelle des jonctions communicantes. Et si les connexines ont été, dans un premier temps, considérées comme étant des suppresseurs de tumeurs, leur implication lors de la cancérogenèse s’est récemment complexifiée jusqu’à les faire apparaître comme des promoteurs de l’invasion tumorale et de la dissémination métastatique ciblée.

Ce sont sur ces derniers points que l’équipe concentre ses efforts afin d’élucider les mécanismes moléculaires régulés par les connexines lors de ces processus par l’étude de modèles appropriés d’invasion (gliomes) et de dissémination ciblée (ciblage osseux des cellules de cancer de la prostate). D’autre part, l’expertise de l’équipe accumulée pendant plus de 40 ans dans le domaine des jonctions communicantes et leur implication dans de nombreux aspects fondamentaux (conductance ionique aspécifique, interactions possibles avec d’autres canaux ioniques membranaires, régulation de l’homéostasie et de la signalisation calciques) permettent de multiples interfaces avec les autres équipes du projet STIM. Ces interfaces, déjà réelles, concernent l’implication des jonctions communicantes dans l’activité cardiaque (Equipe TIRC), l’étude de la transmission intercellulaire de la signalisation calcique que ce soit dans la différenciation des photorécepteurs (Equipe CaD) ou dans le contrôle de la migration cellulaire (Equipe CMCS), ou encore dans celui de l’activité du CFTR (Equipe TIM).

Expertises et modèles expérimentaux de l’équipe :I2PC Savoir faire1I2PC Savoir faire2

-Estimation de la communication jonctionnelle par Gap-FRAP, parachute, scrape-loading

-Cultures primaires d’ostéoblastes et d’astrocytes

-Modèles d’expression des connexines in vitro et in vivo (lignées tumorales, souris KO Cx43, vecteurs d’expression, sh-RNA)

-Lignées tumorales d’origines diverses (gliomes, cancers de la prostate, sein, colon d’origine animale ou humaine)

Partenariats
-Pr C. Naus (University of British Columbia, Vancouver, Canada)
-Pr D Laird (University of Western Ontario, London, Canada)
-Pr ML Dagli (Universidade de Sao Paulo, Sao Paulo, Brésil)
-Dr F Mouthon et M Charveriat (CEA / Theranexus ; Fontenay aux Roses, France)
-Dr D Thuringer (INSERM U866, Dijon, France)

Dernières publications

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