Transports Ioniques et Mucoviscidose (TIM)

Thématique:    Canaux ioniques, CFTR et MucoviscidoseTIM

Axe de recherche 1:    Pharmacologie moléculaire de CFTR
Axe de recherche 2:    Mécanismes d’adressage de la protéine F508del-CFTR
Axe de recherche 3:    Homéostasie ionique et adressage de cFTR

Responsable :    Pr. Frédéric BECQ

Membres:    Thierry Ferreira (MCU), Caroline Norez (MCU), Clarisse Vandebrouck (MCU), Sandra Mirval (TRF), Jenny Colas (AJT 50%), Mathilde Jollivet (IE CDD)

 

Notre objectif principal est l’étude des transports ioniques transépithéliaux et en particulier l’étude du canal chlorure CFTR dans des contextes physiologiques (sécrétion/absorption, bronchoréactivité) et pathologiques tels que la Mucoviscidose (CF).

Notre recherche est concentrée sur l’implication de CFTR dans la physiologie de la cellule épithéliale ainsi que dans la compréhension des mécanismes moléculaires reliant le défaut d’adressage de la protéine CFTR à sa fonction de canal ionique ainsi qu’aux perturbations de l’homéostasie calcique et lipidique observées chez la majorité des patients mucoviscidosiques.
Nous étudions ainsi l’activité canal ionique de CFTR et des mutants de CFTR (mutations pathologiques F508del, mutations rares, mutations de structure), sa pharmacologie, la structure de la protéine et son adressage dans les cellules épithéliales.
Nous explorons les liens moléculaires et/ou fonctionnels entre CFTR et ses partenaires notamment dans la voie d’adressage des protéines, dans l’homéostasie ionique et les fonctions sécrétrices épithéliales.
Nous développons des outils pharmacologiques originaux grâce à notre plateforme BIOSCREEN qui permet le criblage de composés chimiques sur nos cibles d’intérêt. Nous déterminons le mode d’action de ces composés (activateur, inhibiteurs d’activité de CFTR ou correcteurs de l’adressage de F508del CFTR) et participons à leur développement préclinique.
Nos modèles d’étude vont de la cellule épithéliale respiratoire (cultures primaires et lignées cellulaires humaines) à l’animal entier (Rat, Souris). Nous disposons pour nos travaux d’un éventail très large de techniques de biochimie, de biologie moléculaire et cellulaire et de physiologie cellulaire et moléculaire notamment basées sur l’électrophysiologie (Patch-clamp, courants de court-circuit, Patch-clamp automatique).
Nos approches multidisciplinaires conduisent à des interactions fortes au niveau National et Européen avec de nombreuses collaborations et participations à des réseaux de recherche sur la Mucoviscidose en France et en Europe.

Partenariats
Localement :
Pr. Yves Blériot (IC2MP, Université de Poitiers)
Dr. Pierre Corby et Dr. Christophe Jayle, (Service de chirurgie cardio-thoracique, CHU de Poitiers)

En France :
Dr. Isabelle Callebaut (UMR 7590, UPMC, Paris)
Pr. Jean-Luc Decout (Pharmacochimie Moléculaire, UMR 5063, Université J. Fourier, Grenoble)
Dr. Pierre Bonnette (Service de chirurgie thoracique et cardio-vasculaire,  Hôpital Foch, Suresnes)
Dr. Aleksander Edelman (Inserm, Necker, Paris)
Dr. Christelle Coraux (Inserm, Reims)

A l’international :
Dr. Giulio Cabrini (Laboratoire de Pathologie Moléculaire, Université de Verone, Italie)
Dr. David Sheppard (Bristol, UK)

Dernières publications
1.    Searching for combination of small molecule correctors to restore F508del-CFTR function and processing Boinot C, Jollivet-Souchet M, Ferru-Clément R, Becq F. (2014) J Pharmacol Exp Ther, 2014 Jun 26. pii: jpet.114.214890.
2.    Function, pharmacological correction and maturation of new indian CFTR gene mutations. Sharma H, Jollivet-Souchet M, Callebaut I, Prasad R, Becq F (2014) J Cyst Fibrosis, S1569-1993(14)00157-X. doi: 10.1016/j.jcf.2014.06.008.
3.    A new 9-alkyladenine-cyclic methylglyoxal diadduct activates wt- and F508del-cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) in vitro and in vivo. Boucherle B, Bertrand J, Maurin B, Renard B-L, Fortuné A, Tremblier B, Becq F, Norez C, Décout J-L (2014) Eur. J. Med Chem, 2014 Jun 14;83C:455-465. doi: 10.1016/j.ejmech.2014.06.028.
4.    Roscovitine is a proteostasis rescuing the trafficking defect of F508del-CFTR by a CDK-independent mechanism of action. Norez C, Vandebrouck C, Noel S, Durieu E, Outama N, Galons H, Antigny A, Chatelier A, Bois P, Meijer L and Becq F. (2014) British J Pharmacol, sous presse
5.    Cystic fibrosis bronchial epithelial cells are lipointoxicated by membrane palmitate accumulation.Payet LA, Kadri L, Giraud S, Norez C, Berjeaud JM, Jayle C, Mirval S, Becq F, Vandebrouck C, Ferreira T. (2014) PLoS One. Feb 19;9(2):e89044.

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