Caroline NOREZ

équipe Transports Ioniques et Mucoviscidose (TIM)Caroline NOREZ

Maître de Conférences des Universités

Responsable Cursus Master en Ingénierie Biologie-Santé

Responsable Licence professionnelle Technico-Commercial en Instrumentation Biotechnologique et Biomédicale

CV Caroline NOREZ

 

Contact:

Mail: caroline.norez@univ-poitiers.fr

Tel. (33) 5 49 45 39 33
Fax. (33) 5 49 45 40 14

Activités de Recherche:

La thématique de Recherche que je développe au sein du laboratoire s’organise autour de 3 axes :

 

I. Pharmacologie de la protéine F508del-CFTR : découverte de nouveaux modulateurs et/ou correcteurs

Mon activité de Recherche principale s’inscrit dans une thématique pharmacologique axée autour de la recherche de modulateurs et/ou de correcteurs de la protéine CFTR mutée en position 508. Cette approche a pour objectif de découvrir des agents pharmacologiques susceptibles d’être utilisés pour un traitement de la mucoviscidose.

Principalement, la mise en évidence de l’effet correcteur du F508del-CFTR par l’utilisation du NB-DNJ (miglustat, Zavesca®) nous a permis d’envisager une exploration clinique chez des patients homozygotes pour la mutation F508del. En effet, le Zavesca® (commercialisé par la société ACTELION Pharmaceuticals) est un composé utilisé dans la maladie de Gaucher et présente, à ce titre, des avantages certains pour un essai clinique pour la mucoviscidose. Ce composé est autorisé pour une administration orale chez l’Homme par l’EMEA et la FDA et présente le label de médicament orphelin. Depuis cette première découverte différentes collaborations ont été initiées afin de moduler la structure du miglustat (ou d’iminosucres) pour en augmenter la spécificité et l’efficacité, et parallèlement une étude d’efficacité in vivo est désormais en cours.

La partie structure/activité de ce projet inclut une collaboration avec le Dr. Philippe Compain (Laboratoire de Synthèse Organique et Molécules Bioactives ECPM-Université de Strasbourg) .

 

II. Implication du chaperome de la protéine F508del-CFTR dans son transport intracellulaire et/ou sa dégradation.

Ce projet vise à apporter une approche fondamentale de la pharmacologie du canal CFTR et en particulier celle de la protéine mutée F508del. Cette étude repose sur l’établissement de l’interactome de la protéine F508del-CFTR en comparaison de celui de la protéine CFTR sauvage. Ce projet vise ainsi à aborder par des approches moléculaires (ARN interférence et PCR), biochimiques (Immunoprécipitation, western-blotting et immunolocalisation) et fonctionnelles (Etude des variations du potentiel membranaire par sonde fluorescente, efflux d’iodure et techniques d’électrophysiologie), le rôle des principaux partenaires de la protéine F508del-CFTR lors de sa voie de biosynthèse et de sa dégradation. L’objectif étant de voir émerger de nouvelles cibles potentielles dans la thérapeutique mucoviscidose.

Ainsi, dans la recherche du mécanisme d’action impliqué dans la correction du F508del-CFTR par le miglustat, nous avons pu mettre en évidence le rôle crucial que jouait le trinôme calnexine/Erp57/glucosidase dans la rétention de la protéine F508del-CFTR. Ces résultats soulignent pour la première fois l’importance que joue la co-chaperonne ERp57 dans la reconnaissance et l’envoi préférentiel vers la voie de dégradation de la protéine F508del-CFTR.

Ces résultats nous ont amenés à poursuivre aujourd’hui cette étude en se focalisant sue les autres acteurs du cycle de la calnexine telle que la mannosidase du RE ou encore la lectine EDEM.


III. Activation du ClCa2+ dans des cellules épithéliales comme traitement de substitution dans la mucoviscidose.

La mucoviscidose se caractérise principalement par un défaut de sécrétion chlorure via la protéine canal CFTR. Une approche substitutive consiste à restaurer la sécrétion chlorure défaillante par l’activation d’autres canaux chlorure tels que les canaux chlorure activés par le calcium. Dans une précédente étude, nous avions démontré par différentes techniques (i.e. efflux d’iodure, patch-clamp, chambre de Ussing, mesure de Ca2+ par Fluo-4) que le guanabenz (Wytensin®, un agoniste α2-adrénergique) stimule une entrée de calcium dans les cellules mucovicidosiques ce qui permet en retour d’activer les canaux ClCa2+. Nous poursuivons aujourd’hui cette étude en tentant de déterminer i) l’effet in vivo du guanabenz sur des sourisF508del/F508del par l’utilisation de techniques in vivo non invasives telle que la mesure de sécrétion salivaire et ii) le mécanisme d’action et les cibles du guanabenz en utilisant une approche moléculaire de siRNA. L’objectif étant d’identifier si des activateurs du ClCa2+, et plus particulièrement le guanabenz, représente une approche alternative pour une thérapie pharmacologique de la mucoviscidose. Ces travaux nous ont permis de mettre en évidence un couplage fonctionnelle entre les canaux TRPC6 et les canaux CaCC.

Ces projets bénéficient d’une collaboration avec le Dr. Bonnette (Hôpital Foch, Suresnes) et les Dr. Jayle et Corbi (CHU de Poitiers) pour l’obtention de tissu mucoviscidosique ou non.

 

Activités d’enseignement:

  • Responsable de la licence professionnelle « Technico-commerciale en Instrumentation biotechnologique et biomédicale » TCIBB
  • Responsable du cursus CMI « Cursus Master en Ingénierie BioSanté »
  • Enseignante en section 66 du L1 au M2 dans les parcours classiques et professionnels
  • Responsable communication de l’Unité de Formation UF BioSanté

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