Transferts Ioniques et Rythmicité Cellulaire (TIRC)

Thématique:

Electrophysiologie tissulaire, cellulaire et moléculaire, musculaire, cardiaque et squelettique.

Axe de recherche 1:

Etude de la genèse des arythmies dans les cardiomyocytes des veines pulmonaires aux niveaux tissulaire et cellulaire.

 

Axe de recherche 2:

Caractérisation du système neuronal intracardiaque et de son rôle dans la régulation de la fonction cardiaque.

Axe de recherche 3:

Etude des mécanismes moléculaires responsables de l’altération des mouvements ioniques impliqués dans la fibrose myocardique.

Axe de recherche 4:

Mécanismes de différentiation des cellules musculaires squelettiques normales et pathologiques

Responsable : Patrick Bois

Membres de l’équipe: 

Patrick BOIS (Pr), Jocelyn BESCOND (MCU), Pierre BREDELOUX (MCU), Aurélien CHATELIER (MCU), Jean-Francois FAIVRE (Pr), François GANNIER (MCU), Côme PASQUALIN (MCU), Véronique MAUPOIL (Pr),  Stéphane SEBILLE (MCU), Christian COGNARD (DR CNRS), Claire MALECOT (DR CNRS), Angèle YU (AI),  Christophe MAGAUD (AI), Claudine COMBES (AT),Charles Albert CHAPOTTE-BALDACCI (doc),  Guenaelle LIZOT (doc), Anas Al-Sayed (doc).

Mots Clefs : canaux ioniques, calcium, optogénétique, neurones intracardiaques, arythmies

 

Recherche
Notre axe de recherche porte sur la caractérisation de nouveaux mécanismes impliqués dans la physiologie et la physiopathologie des cellules cardiaques et musculaires, y compris leur système d’innervation local et leur matrice. Cela concerne en particulier la relation étroite qui existe entre le processus de transferts ioniques à travers les protéines de surface et les canaux de la membrane intracellulaire et l’activité contractile et sécrétoire des cellules musculaires striées et des fibroblastes. L’objectif principal est d’élucider les causes moléculaires responsables des dysfonctionnements cardiaques et musculaires et d’identifier de nouvelles cibles pharmacologiques.

Dans ce projet, différents modèles biologiques sont sélectionnés (quatre axes):

– Muscle cardiaque situé dans les veines pulmonaires. Cette zone est reconnue comme étant une source d’activité ectopique pouvant déclencher une fibrillation auriculaire paroxystique.
Objectif: Explorer le rôle du transfert ionique et en particulier du cycle du calcium dans la genèse des arythmies dans les cardiomyocytes des veines pulmonaires aux niveaux tissulaire et cellulaire.

– Système nerveux intracardiaque. Des découvertes récentes soutiennent l’idée que le réseau nerveux intracardiaque peut contribuer à la dysrégulation cardiaque et à l’arythmogenèse. Les neurones sensoriels participeraient aux boucles de rétroaction cardiovasculaire.
Objectif: Utilisant des technologies de pointe (optogénétique, système Cre-Lox, imagerie double photons et technique de clarification iDISCO), cette partie vise à améliorer notre compréhension du système neuronal intracardiaque et de son rôle dans la régulation de la fonction cardiaque.

– Fibroblastes cardiaques humains. Ces cellules sont impliquées dans les processus pathologiques acquis et héréditaires associés au remodelage du tissu cardiaque accompagné de fibrose myocardique.
Objectif: analyser les mécanismes moléculaires responsables de l’altération des mouvements ioniques impliqués dans la fibrose myocardique.

– Cellules souches provenant de tissus musculaires striés dans les modèles de dystrophie normale et musculaire (mdx): muscle squelettique de souris (cellules satellites) et lignée cellulaire C2C12.
Objectif: caractériser leurs signatures électrophysiologiques (courants ioniques, transferts de calcium) lors de la différenciation et de la myogenèse. Ensuite, tenter de restaurer et/ou d’améliorer les performances contractiles dans les états pathologiques en modulant le signal du calcium via des outils « optogénétiques » (ChR2, halorhodopsine et GCaMP) et / ou en surexprimant les cibles impliquées dans le couplage excitation-libération du calcium (par exemple: ENa/Ca, SERCA).

Compétence
Le positionnement national et international de l’équipe TIRC s’appuie sur différents domaines d’expertise: physiologie cellulaire et moléculaire, électrophysiologie, imagerie du calcium musculaire, rythmicité et arythmies cardiaques. L’équipe est reconnue pour son expertise des mécanismes ioniques impliqués dans l’automaticité cardiaque et l’activité arythmique au cours du remodelage cardiaque (canaux HCN, canaux K-ATP, canaux sodiques dépendants de la tension, canaux TRP, canaux proton, etc.).

Les compétences de notre équipe sont uniques, et concernent des techniques de pointe, telles que l’imagerie de la surface cellulaire (topographie) par la technique (unique en France) de la microscopie à conductance ionique à balayage (SICM). L’équipe a également développé une solide connaissance de la stimulation électrique globale du cœur et de la dépolarisation localisée des cellules musculaires par optogénétique, ainsi que de l’imagerie à forte cinétique du calcium pour étudier la microscopie de la conduction électrique des tissus, à deux photons et « light sheet » en utilisant les protocoles iDISCO / 3DISCO.

English version

The subject of our research focuses on the characterization of new mechanisms involved in physiology and pathophysiology of cardiac and muscle cells including their local innervation system and matrix. This concerns in particular the close relationship between the process of ion transfer through surface and intracellular membrane channel proteins and contractile and secretory activity of striated muscle cells and fibroblasts. The main objective is to elucidate further the molecular causes responsible for cardiac and muscle dysfunctions and to identify new pharmacological targets.

 

In this project, different biological models are selected (four axes):

 

Cardiac muscle located in the pulmonary veins. This is recognized as a source of ectopic activity, which can trigger paroxysmal atrial fibrillation.

Objective: To explore the role of ionic transfer and especially the calcium cycle, in genesis of arrhythmias in pulmonary vein cardiomyocytes at the tissular and cellular levels.

 

Intracardiac nervous system. Recent findings support the concept that intracardiac nervous network can contribute to cardiac dysregulation and arrhythmogenesis and that sensory neurons take part in cardiovascular feedback loops.

Objective: Using advanced technologies (optogenetics, the Cre-Lox system, two-photon imaging and iDISCO clarification technic), this part is aimed to improve our understanding of intracardiac neuronal system and its role in regulating cardiac function.

 

Human cardiac fibroblasts. These cells are implicated in acquired and hereditary pathological processes associated with cardiac tissue remodeling accompanied by myocardial fibrosis.

Objective:  To analyze the molecular mechanisms responsible for the alteration of the ionic movements implicated in myocardial fibrosis.

 

Differentiation of skeletal muscle cells in physiological and pathological conditions: mouse satellite cells and C2C12 cell line.

Objective: To characterize their electrophysiological signatures (ionic currents, calcium transfers) during differentiation and myogenesis. Then to attempt to restore and / or improve contractile performance in pathological states by modulating the calcium signal via either « optogenetic » tools (ChR2 , halorhodopsin and GCaMP) and/or over-expressing the targets involved in excitation calcium-release coupling (e.g.: ENa/Ca, SERCA).

 

Expertise

National and international positioning of TIRC team takes basis on different expertise items: cellular and molecular physiology, electrophysiology, muscular calcium imaging, rhythmicity and cardiac arrhythmias. The team is known for expertise in ionic mechanisms involved in cardiac physiological automaticity and arrhythmic activity during cardiac remodeling (e.g. HCN channels, K-ATP channels, voltage-dependent sodium channels, TRP channels, proton channels….).

The strengths of our team are supported by unique skills in advanced techniques, such as Imaging of the cell surface (topography) by the technique (unique in France) of scanning ion conductance microscopy (SICM). The team also developed a strong knowledge in global electrical stimulation of the heart and localized depolarization of muscle cells by optogenetics, as well as in fast calcium imaging to study tissue electrical conduction, two-photon and light sheet microscopy using iDISCO/3DISCO protocols. 

 

Partenariats:
Internationales : Canada (Quebec) : Pr. Mohamed Chahine, Institut de recherche en santé mentale de Québec, Faculté de médecine de l’Université Laval et Pr. Julie Lavoie, Université de Montréal.  Liban (Beyrouth) : Pr Nassim Fares, Laboratoire de Recherche en Physiologie et Physiopathologie – Faculté de Médecine; Université Saint Joseph. Centre de Recherche CERVO,
Nationales : M. Haissaguerre et Mélèze Hocini. Hôpital Cardiologique du Haut Lévèque et IHU LYRIC, Pessac. P. Corbi,  Service de chirurgie cardiaque du CHU de Poitiers.  L. Bosquet, Laboratoire Mobilité, Vieillissement, Exercice. Université de Poitiers.

Dernières publications:

  1. Carre G, Ouedraogo M, Magaud C, Carreyre H, Becq F, Bois P, Supuran CT, Thibaudeau S, Vandebrouck C, Bescond J. (2015). Vasorelaxation induced by dodoneine is mediated by calcium channels blockade and carbonic anhydrase inhibition on vascular smooth muscle cells. J Ethnopharmacol. 2015 Jul 1;169:8-17.
  2. Pambrun T, Bortone A, Bois P, Degand B, Patri S, Mercier A, Chahine M, Chatelier A, Coisne D, Amiel A. (2015) Unmasked Brugada pattern by ajmaline challenge in patients with myotonic dystrophy type 1. Ann Noninvasive Electrocardiol. 20(1):28-36.
  3. Moubarak M, Magaud C, Saliba Y, Chatelier A, Bois P, Faivre JF and Fares N. (2015). Effects of atrial natriuretic peptide on rat ventricular fibroblasts during differentiation into myofibroblasts. Physiol Res. 64(4):495-503.
  4. Mercier A, Clément R, Harnois T, Bourmeyster N, Bois P and Chatelier A. (2015). Nav1.5 channels can reach the plasma membrane through distinct N-glycosylation states. Biochim Biophys Acta. 1850(6):1215-23.
  5. Pasqualin, F. Gannier, C.O. Malécot, P. Bredeloux, V. Maupoil (2015). Automatic quantitative analysis of t-tubule organization in cardiac myocytes using ImageJ. Am J Physiol Cell Physiol, 308:C237-C345
  6.  C.O. Malécot, P. Bredeloux, I. Findlay, V. Maupoil (2015). A TTX-sensitive resting Na+ permeability contributes to the catecholaminergic automatic activity in rat pulmonary vein. J Cardiovasc Electrophysiol, 26:311-319
  7. Pasqualin, F. Gannier, A. Yu, C.O. Malécot, P. Bredeloux, V. Maupoil (2016). SarcOptiM for ImageJ: high frequency online sarcomere length computing on stimulated cardiomyocytes. Am J Physiol Cell Physiol, 311:C277-C283
  8. Pasqualin, F. Gannier, A. Yu, C.O. Malécot, P. Bredeloux, V. Maupoil (2017). SarConfoCal: simultaneous sarcomere length and cytoplasmic calcium measurements for LASER scanning confocal microscopy images. Bioinformatics, 33:789-790
  9. Chacar S, Fares N, Bois P, Faivre JF. Basic signaling of cardiac fibroblasts. J Cell Physiol. 2017 Apr;232(4):725-730.
  10. Ligneau X, Shah RR, Berrebi-Bertrand I, Mirams GR, Robert P, Landais L, Maison-Blanche P, Faivre JF, Lecomte JM, Schwartz JC. Nonclinical cardiovascular safety of pitolisant: comparing International Conference on Harmonization S7B and Comprehensive in vitro Pro-arrhythmia Assay initiative studies. Br J Pharmacol. 2017 Dec;174(23):4449-4463
  11. Thuringer D, Chanteloup G, Boucher J, Pernet N, Boudesco C, Jego G, Chatelier A, Bois P, Gobbo J, Cronier L, Solary E, Garrido C. (2017). Modulation of the inwardly rectifying potassium channel Kir4.1 by the pro-invasive miR-5096 in glioblastoma cells. Oncotarget. 2017 Jun 6;8(23)
  12. Sebille S, Ayad O, Chapotte-Baldacci CA, Cognard C, Bois P, Chatelier A  (2017). Optogenetic approach for targeted activation of global calcium transients in differentiated C2C12 myotubes. Sci Rep. 2017 Sep 11;7(1):11108.
  13. Fourbon Y, Guéguinou M, Félix R, Constantin B, Uguen A, Fromont G, Lajoie L, Magaud C, Lecomte T, Chamorey E, Chatelier A, Mignen O, Potier-Cartereau M, Chantôme A, Bois P, Vandier C (2017). Ca2+ protein alpha 1D of CaV1.3 regulates intracellular calcium concentration and migration of colon cancer cells through a non-canonical activity. Sci Rep. 2017 Oct 27;7(1):14199.
  14. Gagnon L, Gagnon-Turcotte G, Popek A, Chatelier A, Chahine M and Gosselin B. (2017) A Wireless System for Combined Heart Optogenetics and Electrocardiography Recording. IEEE ISCAS 2017
  15. Krzesiak A, Delpech N, Sebille S, Cognard C and Chatelier A. (2017). Structural, contractile and electrophysiological adaptations of cardiomyocytes to chronic exercise. Exercise for Cardiovascular Disease Prevention and Treatment : From Molecular to Clinical (Part 1), Xiao, Junjie (Ed.), 2017 Adv Exp Med Biol. 2017;999:75-90.
  16. Mercier A, Bois P and Chatelier A. (2017) Sodium Channel Trafficking. In: Chahine M. (eds) Voltage-gated Sodium Channels: Structure, Function and Channelopathies. Handbook of Experimental Pharmacology, 2017 ; vol 246. Springer, Cham.
  17. Pasqualin, A. Yu, C.O. Malécot, F. Gannier, C. Cognard, D. Godin-Ribuot, J. Morand,
  18. P. Bredeloux, V. Maupoil (2018). Structural heterogeneity of the rat pulmonary vein myocardium: consequences on intracellular calcium dynamics and arrhythmogenic potential. Sci Rep, 8:3244
  19. Ayad O, Magaud C, Sebille S, Bescond J, Mimbimi C, Cognard C, Faivre JF, Bois P, Chatelier A. (2018). Functional BKCa channel in human resident cardiac stem cells expressing W8B2. FEBS J. 2018 Feb;285(3):518-530.
  20. Domenichini F, Terrié E, Arnault P, Harnois T, Magaud C, Bois P, Constantin B, Coronas V (2018). Store-Operated Calcium Entries Control Neural Stem Cell Self-Renewal in the Adult Brain Subventricular Zone. Stem Cells. 2018 May;36(5):761-774.
  21. Chacar S, Itani T, Hajal J, Saliba Y, Louka N, Faivre JF, Maroun R, Fares N. The Impact of Long-Term Intake of Phenolic Compounds-Rich Grape Pomace on Rat Gut Microbiota. J Food Sci. 2018 Jan;83(1):246-251.
  22. Chacar S, Tarighi M, Fares N, Faivre JF, Louka N, Maroun RG. Identification of Phenolic Compounds-Rich Grape Pomace Extracts Urine Metabolites and Correlation with Gut Microbiota Modulation. Antioxydants 2018 Jun 4;7(6): 75-80.
  23. Chacar S, Hajal J, Saliba Y, Bois P, Louka N, Maroun RG, Faivre JF, Fares N. Long term intake of phenolic compounds attenuates age-related cardiac remodeling. Aging Cell, 2019. DOI: 10.1111/acel.12894. In press.

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